小罗碎碎念

前沿探索：医学AI在渐冻症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）领域的研究进展

老粉都知道，小罗是研究肿瘤的，之前的推文也几乎都是探索医学AI在肿瘤领域的研究进展。

在查阅资料的时候，机缘巧合之下看到清华医学院的推文，然后我就想看看医学AI在渐冻症领域的研究进展——已发表的研究远少于肿瘤领域的研究。

那么我这期推文就挑选几篇10+的文章，和大家一起来探索一下这个领域，毕竟我们还年轻，未来有无限可能，不要把自己的路走窄了，哈哈。

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AI 4 ALS与AI 4 Cancer的研究相似性

大家看完今天的推文以后，大概率会发现医学AI在渐冻症和肿瘤研究中的套路是差不多的，不过前者由明显的趋向性——医学影像涉及的少，基因层面的涉及多。

今天推荐的第二篇文中既涉及成纤维细胞也涉及转录组学，对于研究肿瘤的人来说，这俩词应该熟悉的不能再熟悉了吧。在这篇文章中，进行转录组学分析主要是为了识别肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者成纤维细胞中的分子特征，特别是那些由FUS基因突变引起的家族性ALS（fALS）。

研究人员通过分析成纤维细胞的基因表达模式，来区分FUS fALS和健康对照组的细胞，并评估FUS ASO治疗的效果。（这个难道不就类似于我们在肿瘤中研究的预后吗）

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肿瘤研究中的转录组学分析

1. 肿瘤异质性：研究肿瘤内部的基因表达异质性，以识别不同的亚群和肿瘤进化过程中的不同阶段。
2. 肿瘤发展和侵袭性：分析与肿瘤发展、侵袭和转移相关的基因表达变化。
3. 预后和治疗反应：识别与患者预后相关的基因表达标记，以及预测对特定抗癌治疗反应的生物标志物。
4. 肿瘤微环境：研究肿瘤细胞与周围正常细胞、免疫细胞和细胞外基质之间的相互作用。

（有没有发现，其实我们在肿瘤中研究的更复杂，所以适当的时候调转方向，未免不是一个出路）

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AI 4 ALS与AI 4 Cancer的最终落脚点——AI 4 Drug

ALS和Cancer的本质都是疾病，预防疾病的发生其实难度很大，患者往往是发病后出现了症状才会就医，所以我们落脚点其实在治疗——治疗就避免不了吃药。

ALS需要药物治疗，肿瘤更需要药物治疗，所以AI 4 Drug同样是一个非常具有研究价值的方向，就看它如何与上游需求结合了——ALS or Cancer or ……

未来留给医学AI的舞台无限大，就看你我如何把握了，加油！！

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一、可穿戴设备与机器学习在ALS疾病进展监测中的应用

这篇文章通过使用可穿戴传感器和机器学习技术，为ALS疾病进展提供了一种新的、敏感的、可扩展的量化评估方法。

一作&通讯

作者角色	姓名	单位名称（英文）	单位名称（中文）
第一作者	Anoopum S. Gupta	Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA	神经学系，马萨诸塞州总医院，哈佛大学医学院，波士顿，美国
通讯作者	Fernando Vieira	ALS Therapy Development Institute, Watertown, MA, USA	ALS治疗发展研究所，沃特敦，马萨诸塞州，美国

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这篇文章是关于使用可穿戴设备和机器学习技术来捕捉和分析肌萎缩侧索硬化症（ALS）疾病进展的研究。ALS是一种导致运动神经元退化的疾病，表现为肌肉逐渐衰弱和运动功能障碍。尽管ALS的药物研发工作正在加快，但缺乏客观、敏感且易于获取的疾病进展评估工具。

研究者们调查了376名ALS患者在家中自然行为期间佩戴四肢可穿戴传感器的情况，通过分析加速度计数据来量化运动功能和疾病进展。他们开发了一种机器学习方法，能够自动检测和描述亚运动（submovements），并为每个肢体生成一个独立于临床评分的机器学习严重程度得分。

研究结果显示，这种基于亚运动分析的方法产生的得分比ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）的得分变化更快，这意味着在临床试验中需要的样本量更小。这种方法提供了一种生态有效且可扩展的测量工具，有潜力用于ALS的临床试验和临床护理。

文章还讨论了ALS临床试验中现有的评估工具的局限性，如ALSFRS-R的主观性和间歇性评估，以及如何通过开发新的敏感的定量运动结果测量工具来减少ALS试验的规模和成本，增加能够参与试验的个体数量，并加速有前景的治疗方法的评估。

研究者们还概述了数据集，包括参与者的临床和人口统计数据，以及如何从加速度计数据中提取特征。他们还介绍了机器学习模型的训练过程，包括成对比较模型和线性回归模型，以及这些模型如何与ALSFRS-R得分相关。

最后，文章讨论了研究的局限性，包括控制组的规模和特征，以及研究中使用的设备的一致性。作者得出结论，使用可穿戴传感器在家中自然行为期间收集的数据可以产生可靠、敏感且具有生态效度的ALS粗大和精细运动功能的测量结果，这项技术有潜力作为ALS临床试验的结果测量工具，可能降低未来试验的成本和规模。

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二、通过成纤维细胞成像和转录组学分析揭示FUS ALS的疾病标志

研究人员通过分析ALS患者皮肤成纤维细胞的成像和转录组学特征，开发了一种新的评分系统，用以区分FUS基因突变引起的家族性ALS与健康对照组，并评估了FUS ASO治疗的效果。

一作&通讯

作者类型	作者姓名	单位名称（中文）
第一作者	Karl Kumbier	加州大学旧金山分校药学院
第一作者	Maike Roth	加州大学旧金山分校药学院
第一作者	Zizheng Li	加州大学旧金山分校药学院
通讯作者	Lani F. Wu	加州大学旧金山分校药学院（Lani F. Wu的邮箱后缀为ucsf.edu）
通讯作者	Steven J. Altschuler	加州大学旧金山分校药学院（Steven J. Altschuler的邮箱后缀为ucsf.edu）

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这篇文章是关于肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的研究，特别是那些由FUS基因突变引起的家族性ALS（fALS）。研究团队通过分析患者皮肤成纤维细胞的成像和转录组学特征，来识别FUS ALS的疾病特征。他们开发了一种“分子ALS表型”评分系统，用以区分FUS fALS和健康对照组的成纤维细胞。

研究的主要发现包括：

1. 通过机器学习分类器，研究人员能够基于高含量成像和转录组学数据，区分FUS fALS和健康对照的成纤维细胞。
2. 分子ALS表型（MAP）评分能够捕捉从疾病到健康的连续谱系，并且与ALS的发病年龄呈负相关。
3. 这些评分能够识别出几个无症状个体和具有FUS样成纤维细胞的散发性ALS（sALS）患者。
4. 研究人员还研究了FUS ASO（抗义寡核苷酸）治疗对FUS fALS和类似FUS的sALS成纤维细胞的影响，发现治疗能够使细胞表型向健康状态转变。

这项研究的意义在于，它提供了一种快速、个性化的ALS评估方法，可能有助于临床决策的个性化，并为ALS的早期药物发现提供了可扩展的模型。

此外，研究还表明，成纤维细胞可以用于快速评估ALS患者，包括无症状个体，并可能有助于将患者分层，以及为靶向临床试验招募患者提供依据。

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三、多组学与机器学习：揭示肌萎缩侧索硬化症的新转录和突变特征

这篇文章通过多组学分析和机器学习技术揭示了ALS的新型转录和突变特征，为理解这种疾病的复杂生物学提供了新的视角。

一作&通讯

作者角色	作者姓名	单位名称（中文）
第一作者	Alberto Catanese	乌尔姆大学医学院解剖与细胞生物学研究所，德国乌尔姆
通讯作者	Alberto Catanese	乌尔姆大学医学院解剖与细胞生物学研究所，德国乌尔姆
通讯作者	Medhanie Mulaw	乌尔姆大学医学系单细胞基因组学单元，德国乌尔姆

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这篇文章是一项关于肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的研究，标题为“Multiomics and machine-learning identify novel transcriptional and mutational signatures in amyotrophic lateral sclerosis”。ALS是一种主要影响运动系统神经元的致命且目前无法治愈的神经退行性疾病。尽管对其遗传成分的理解不断加深，但这些遗传成分的生物学意义仍然不甚明了。

研究者们结合了多组学分析，涵盖了转录组、表观遗传和突变组学方面，使用了来自不同基因突变（C9orf72、TARDBP、SOD1 和 FUS）的运动神经元以及患者活检数据集。研究发现了一个共同的信号，指向增加的压力和突触异常，这反映了ALS中统一的转录程序（尽管由于潜在的致病基因而有特定的特征）。

通过对突变细胞中观察到的基因表达变化与它们的甲基化谱联系起来，研究者们发现表观遗传改变与ALS相关的异常转录特征有深刻联系。然后，研究者们应用多层深度机器学习整合公开可用的血液和脊髓转录组，发现了它们顶级预测基因集之间的统计学显著相关性，这些基因集在与先天免疫受体信号传导有关的生物学术语中显著富集。

最后，研究者们使用全基因组测序结合深度学习，为ALS生成了第一个突变签名，并定义了这种疾病的特定基因组特征，这与衰老特征显著相关，暗示年龄是ALS中的一个主要因素。

文章还包含了详细的实验方法、结果和讨论，以及对ALS研究领域的贡献和未来研究方向的展望。研究者们使用了多种技术手段，包括人类诱导多能干细胞（hiPSC）分化为运动神经元、RNA提取、实时PCR、RNA测序、DNA提取、全基因组亚硫酸盐测序、单核苷酸变异分析和机器学习分析等。

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四、ALS小鼠模型中脊髓抑制性中间神经元的早期退化研究

这篇文章通过在SOD1G93A ALS小鼠模型中应用多重转录本检测和机器学习分析，揭示了脊髓抑制性中间神经元在运动神经元之前退化，并表现出与兴奋性中间神经元不同的退化模式。

一作&通讯

作者类型	作者姓名	单位名称（中文）
第一作者	Roser Montañana-Rosell	哥本哈根大学神经科学系，哥本哈根，丹麦
通讯作者	Ole Kiehn	哥本哈根大学神经科学系，哥本哈根，丹麦
通讯作者	Ilary Allodi	圣安德鲁斯大学心理学与神经科学学院，圣安德鲁斯，英国

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这篇文章是关于在肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）小鼠模型中，脊髓抑制性神经元在运动神经元和兴奋性神经元之前退化的研究。

研究团队使用了多重转录本检测和基于机器学习的图像分析技术，来研究ALS进展过程中多个脊髓中间神经元群体的命运。研究发现，抑制性中间神经元在疾病早期就受到影响，并以缓慢的进程逐渐退化，而兴奋性中间神经元的退化则发生在更晚的阶段，且进程更为迅速。

此外，研究还报告了抑制性和兴奋性亚群之间的差异性脆弱性。这些观察结果揭示了ALS发展中脊髓中间神经元的显著参与，以及特定退化的时间动态差异。

研究还探讨了ALS中运动神经元的逐渐丧失，以及脊髓中间神经元的贡献。在ALS中，运动神经元的退化导致肌肉失去神经支配和萎缩，患者逐渐失去控制肌肉和执行运动的能力。研究者特别关注了在ALS早期阶段，抑制性中间神经元的退化，这可能对运动神经元的退化有决定性影响。

文章详细介绍了实验方法，包括使用SOD1G93A小鼠模型，以及如何通过多重检测和机器学习工具来分析脊髓中间神经元的变化。研究结果表明，抑制性中间神经元的退化可能在ALS的运动神经元退化之前发生，这为ALS的早期干预提供了潜在的靶点。

文章最后讨论了这些发现对于理解ALS病理生理学的意义，以及它们如何为未来的治疗策略提供信息。研究者还指出了未来研究的方向，包括进一步探索ALS中脊髓中间神经元的退化机制，以及这些变化如何影响运动功能。

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