激酶研究进展

近期Nature期刊发表关于酪氨酸激酶的研究文章。这是威尔康奈尔医学癌症中心Jared L. Johnson和Lewis C. Cantley团队自2023年成功绘制丝/苏氨酸激酶底物特异性图谱后，时隔一年后再次成功绘制酪氨酸激酶底物特异性图谱，为理解激酶在信号传导中的作用和调控机制提供更详细的新见解。

Lewis C. Cantley教授以发现了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）并揭示其在癌症代谢和糖尿病中的关键生化作用而闻名，于2013年获得首届“科学突破奖”。“科学突破奖”（Breakthrough Prize）是目前全球奖金最高的科学奖，又被称为“豪华版诺贝尔奖”、“科学界的奥斯卡”。

蛋白磷酸化是指将ATP的磷酸基团转移到底物蛋白氨基酸残基上（如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸等）的过程，是一种普遍存在且至关重要的调节机制。激酶是催化这一过程的蛋白质，目前已经鉴定出538种蛋白质激酶，已知的磷酸化位点超过10万个。

激酶是信号转导的重要介质和多种细胞功能的关键调节器，几乎调节所有的细胞活动，如生长、分裂、代谢等，细胞通路的功能障碍会导致各种疾病。激酶是许多识别参与细胞功能障碍疾病和癌症的药物靶点。但是科学家并不清楚有哪些激酶参与细胞通路及其底物都有哪些。激酶的调节机制是药物靶点开发面临的巨大挑战。

丝/苏氨酸激酶底物解析

这一挑战在2023年迈出重要的一步。

Lewis C. Cantley团队成功绘制丝氨酸/苏氨酸激酶底物特异性图谱，为细胞信号转导过程中的磷酸化事件及生物学过程的研究带来更多便利。

解析人丝/苏氨酸激酶底物特异性
（源自参考文献：do: 10.1038/s41586-022-05575-3）

目前已鉴定的538种激酶中有300多个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其磷酸化位点有9万多，数千个与疾病和生物过程相关。本研究选择303种激酶进行研究，通过位置扫描肽阵列分析（PSPA），结合确定纯化的重组蛋白激酶，成功获得其磷酸化位点基序。根据系统发育树，激酶可重新分为至少38个分支，同一分支里的激酶在最佳底物基序中表现出高度相似性。

人Ser/Thr激酶的磷酸化位点基序树

（源自参考文献：do: 10.1038/s41586-022-05575-3）

本研究用到的303种Ser/Thr激酶有72种来自SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）。

酪氨酸激酶底物解析

近日Jared L. Johnson等人实现Nature“二重奏”，同样利用组合肽阵列方法，成功分析所有78种酪氨酸激酶的磷酸化位点基序，深入解析其底物特异性，对揭示细胞信号传导网络的复杂性、疾病机制以及开发针对特定激酶的精准治疗策略具有重要意义。

人酪氨酸激酶底物及磷酸化位点基序

（源自参考文献：doi: 10.1038/s41586-024-07407-y）

新的技术方法有利于深入了解激酶与底物之间相互作用机制和信号传导的复杂性，加快激酶抑制剂发现过程，为癌症等疾病的治疗策略提供新的理论基础。我们对蛋白激酶的认识还有很长的路要走。首先需要更深入了解激酶的调控机制，其次需要更好理解激酶在生物体内的功能，最后开发更精准有效的靶向激酶的治疗策略。因此，蛋白激酶领域充满机遇和挑战，需要我们开发更多的技术对其进行研究。

为了促进激酶研究和相关药物开发，9月24日10:00-11:00，我们特邀SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）的高级科学家、Assay开发团队负责人Eric Yao，为大家深入分析激酶检测的关键技术，探讨激酶抑制剂筛选中遇到的挑战。

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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

【参考文献】

1.Johnson, J.L., et al. An atlas of substrate specificities for the human serine/threonine kinome. Nature, 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05575-3

2.Yaron-Barir, et al. The intrinsic substrate specificity of the human tyrosine kinome. Nature, 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07407-y