摘要

杏仁核对人类的恐惧情绪处理至关重要。然而，目前的研究未能揭示其特异性，有证据表明杏仁核也会对其他情绪做出反应。鉴于情绪功能对日常生活和心理健康的重要性，我们需要更加细致地了解杏仁核在情绪加工中的作用，特别是与恐惧相关的情绪处理。本研究共纳入了86名健康参与者(其中44名女性)，年龄为18-49岁(平均26.12±6.6岁)，均接受了多波段功能磁共振成像检查。本研究采用情绪面孔匹配任务考察了四个杏仁核亚区(使用感兴趣区域分析)对恐惧、愤怒和快乐面孔刺激的反应，以及相关的大脑连接网络(使用广义心理生理相互作用分析)。所有杏仁核亚区对所有刺激都有反应(p-FDR＜.05)，这种反应主要由表面和中央内侧杏仁核驱动(p-FDR＜.001)。然而，杏仁核亚区选择性地与其他对恐惧识别特别敏感的枕颞区和额下区表现出强烈的功能连接，这主要是由基底外侧杏仁核所驱动(p-FDR＜.05)。这些发现表明，杏仁核对恐惧的特化可能不仅仅体现在其局部活动上，而且也反映在其与特定面部加工网络中其他脑区的连接上。

引言

动物和人类研究表明，杏仁核在快速检测和识别环境中对生存至关重要的信息方面发挥着关键作用。特别是，杏仁核在大量人类研究中已被证明对负面或威胁性刺激(如恐惧面孔)具有强烈的反应。杏仁核与恐惧之间的关联也已被证实，有研究发现许多流行的精神健康障碍，包括焦虑症、自闭症和严重的物质使用障碍，都与杏仁核反应功能失调有关，尤其是与恐惧处理相关的功能失调。

然而，杏仁核专门处理恐惧的观点受到了挑战，有证据表明，除了恐惧之外，杏仁核还参与了一系列情绪的加工。这一观点对于我们理解杏仁核在情绪功能中的作用具有重要意义，杏仁核是日常社会情绪行为和精神健康的基础。因此，我们需要对杏仁核回路对情绪刺激反应的复杂性有更清晰、更细致的理解。

通过考察杏仁核的不同亚区如何对情绪刺激作出不同反应，以及研究这些亚区如何与更广泛的脑网络连接是解决这个问题的一个有效方法。先前的研究测试了杏仁核不同亚区对情绪刺激是否有不同的反应，这些研究似乎支持这样一种观点，即杏仁核处理恐惧刺激的特化程度不如以前认为的那么高。例如，在对社会相关的恐惧、愉快和中性面孔(相对于房屋等非社会性刺激)做出反应时，基底外侧、中央内侧和表面杏仁核亚区都有稳健且显著的激活，而表面和中央内侧杏仁核相对于其他亚区显示出强烈的激活。然而，这些研究的结论受到样本量的限制(从14-25名被试不等)，而且它们大多使用了标准分辨率的fMRI采集参数(例如，回波平面成像)，通常缺乏足够的分辨率来清晰地捕捉亚区的灰质边界，因此在得出结论之前有必要进行更多的研究和探索。

此外，如前所述，了解杏仁核在情绪处理中的作用还需要考虑其与更广泛脑网络的联系。研究表明，整个杏仁核在处理不同类型的情绪时与不同脑区存在功能连接。尽管整个杏仁核对这些相同情绪的激活模式相似，然而在亚区水平上，虽然有证据表明静息态fMRI范式中存在差异连接效应，但这只是使用基于任务的fMRI在学龄儿童中进行研究以探索在应对负面情绪时连接模式的差异。Tian等人(2021)在一个典型发育的学龄儿童样本中发现，当处理负面情绪面孔(vs.形状)时，基底外侧/中央内侧杏仁核亚区与前额叶区域(即内侧、背外侧和腹内侧前额叶皮层)之间的连接发生了变化。然而，他们没有探索连接模式是否会因情绪刺激的类型(例如，恐惧vs.快乐或消极vs.积极)而有所不同。

此外，考虑性别和偏侧化对杏仁核在情绪刺激激活中的影响，对于更细致地了解杏仁核在情绪加工中的作用是很重要的。一项元分析表明，女性对消极情绪刺激具有更强的左侧杏仁核激活，而男性对积极情绪刺激具有更强的左侧杏仁核激活。此外，另一项元分析证据表明，在处理消极面部情绪时，左侧(相对于右侧)杏仁核活动更大。虽然有初步证据显示在中央内侧和基底外侧亚区存在偏侧化差异，但关于性别和偏侧化在亚区域水平上的影响的研究仍然有限。

这项研究旨在探讨以下问题：(i)不同亚区对情绪刺激的反应程度是否有所不同，以及(ii)处理恐惧(vs.其他情绪)时，杏仁核亚区与更广泛脑网络的连接是否存在差异。此外，本研究考察了杏仁核亚区的研究结果是否与整个杏仁核的发现有所不同，以及性别和偏侧化是否对杏仁核及其亚区的情绪表达(vs.形状)的局部激活有显著影响。

方法

参与者

本研究招募了100名右利手参与者，排除标准如下：左利手、既往或目前有精神/神经疾病、英语作为第二语言、服用精神药物、头部创伤史、物质滥用，以及存在MRI禁忌症。由于各种原因，有14名参与者被排除在外。其中3名参与者退出研究，3名由于未能完成任务而扫描不完全，2名由于未能采集MRI数据而被排除。有6名参与者由于在扫描过程中运动过度而被排除。因此，最终样本包含86名参与者。

情绪面孔匹配任务

在fMRI采集期间，参与者完成了情绪面孔匹配任务(EFMT；图1)。该任务引发了包括杏仁核在内的多个区域的激活(图2)。共有26个实验block，其中包括12个情绪面孔匹配block (每个目标情绪对应四个block)和14个形状匹配block，这些block在两个实验运行中进行了平衡。每个block包含四个连续的匹配试次，每个试次呈现5s。参与者使用右手按下MRI兼容按钮盒上的两个按钮之一。记录并分析了每种情绪条件下按键反应的准确性。使用Presentation软件(http://neurobs.com)呈现刺激并记录参与者的反应。

图1.情绪面孔匹配任务(EFMT)。

图2.面孔(vs.形状)对比激活的区域。

fMRI方法

使用西门子MAGNETOM Tim Trio 3.0T扫描仪和12通道头线圈(Erlangen，Germany)获取结构和功能数据。采用多波段梯度回波成像序列来获取功能图像(TR=1.02s；TE=30ms；FA=65°；MB=5；65层，96×96体素，2mm平面内分辨率)。为了校正功能图像中常见的几何失真，本研究还采集了带有反向相位编码脉冲的梯度回波成像数据。同时采集T1加权矢状面MP-RAGE结构图像作为解剖参考(TR=1.9s，TE=2.52ms，FA=9°，176层，1×1×1mm3体素分辨率)。使用FSL和SPM12软件对数据进行预处理和分析。使用Anatomy Toolbox(v2.1)为每个半球生成解剖学定义的杏仁核及其亚区。

统计分析

情绪面孔匹配任务分析

采用混合效应模型研究了条件(恐惧、愤怒、快乐和形状之间的差异)对EFMT反应准确性的影响。然后使用事后检验来确定所有条件之间的具体差异。性别和年龄作为协变量。使用FDR(p-FDR＜.05)对结果进行多重比较校正。由于存在正态分布偏离以及少量离群值，因此本研究实施了自举抽样法(2000次重抽样)。采用Stata 16SE软件进行分析。

ROI激活分析

使用一般线性模型来估计每种条件(恐惧面孔；愤怒面孔；快乐面孔；形状)对每个体素的影响。考虑到活动中与运动相关的效应，模型中包括了在重配准期间获得的六个运动参数，以及它们的导数和运动导数的二次项作为回归变量。还确定了异常值体积(使用fs1_motion_outliers估计的帧位移和DVARS指标)，并将其作为回归变量纳入模型中。然后，使用SPM的MarsBaR工具箱提取每个ROI内对比恐惧＞形状、愤怒＞形状和快乐＞形状的平均激活。

首先使用重复测量混合效应模型分别研究情绪(恐惧、愤怒和快乐之间的BOLD响应差异)对杏仁核及其每个亚区(即杏仁核纹状体、基底外侧、中央内侧和表面亚区)的影响，同时考虑了性别、偏侧化和交互作用。然后，使用一系列独立的重复测量混合效应模型来评估区域效应。本研究还进行了对比分析，以评估在恐惧、愤怒和快乐条件下，杏仁核及其亚区的BOLD响应是否与形状条件存在显著差异。在所有分析中，年龄被作为无关的协变量纳入。由于存在正态分布偏离、异方差性和少量离群值，本研究在分析中实施了自举抽样法(重复2000次)。采用Stata 16SE软件进行分析。

gPPI连通性分析

使用CONN工具箱(版本18b)进行广义心理生理相互作用(gPPI)连通性分析。将任务条件(恐惧、愤怒、快乐和形状)、运动参数以及每个被试的预处理功能和解剖图像导入CONN工具箱中。使用CONN工具箱中的aCompCor进行去噪。aCompCor利用白质和脑脊液掩模从每个被试的相应时间序列中提取主成分。这些成分与SPM预处理期间得到的运动参数和异常值体积作为混淆因素添加到CONN工具箱的去噪步骤中。

结果

所有情绪的表面和中央杏仁核的局部激活增强

本研究首先考察了整个杏仁核及其亚区是否对情绪面孔有显著激活，并评估了四个杏仁核亚区(基底外侧、中央内侧、表面和杏仁纹状体过渡区；图3a)对情绪刺激(恐惧、愤怒和快乐面部表情)的差异反应。结果显示，整个杏仁核及其亚区对所有情绪刺激均有显著激活(相对于形状；所有p-FDR＜.05；图3b)。然而，重要的是，本研究发现在整个杏仁核或其任何亚区的激活水平上，不同情绪之间没有统计学显著差异。

图3.杏仁核和亚区在恐惧、愤怒和快乐条件(vs.形状)下的反应。

接下来，本研究检查了不同情绪下各亚区的反应模式。研究结果表明，相对于其他亚区，表面杏仁核的激活水平显著更高。此外，中央内侧杏仁核在所有情绪下的激活程度都比杏仁纹状体和基底外侧亚区更强(p-FDR＜.001；图3b)。这表明，在观看消极和积极情绪(恐惧、愤怒和快乐)面孔时，表面和中央内侧杏仁核的激活显著高于杏仁纹状体或基底外侧杏仁核亚区。

与女性相比，男性在整个杏仁核(p-FDR=0.01)、中央内侧(p-FDR=0.008)、基底外侧(p-FDR=0.035)和表面亚区(p-FDR=0.021)对不同情绪(vs.形状)的激活显著增强(见图3c)。然而，当分别考察每种情绪的性别效应时，只有中央内侧亚区在恐惧和快乐条件下具有统计学显著性(p-FDR＜0.03)。这些发现强调了在研究情绪加工和性别差异时，需要考虑到杏仁核不同亚区的反应。

在恐惧情绪下，基底外侧杏仁核与大脑更广泛的网络之间的连接增强

接下来，本研究重点关注杏仁核亚区与大脑其他区域的内在连接是否存在差异。为了确定健康成年人在情绪处理任务中亚区连接的变化，以及检查对特定情绪作出反应时连接模式的差异，本研究对整个杏仁核以及各个杏仁核亚区进行了gPPI连通性分析。

研究结果发现，在对不同情绪面孔的反应中(vs.形状)，整个杏仁核与由双侧枕颞叶和顶叶皮层、右外侧前额叶皮层以及左侧小脑组成的网络显示出更强的功能连接(见图4a)。枕颞叶和顶叶区域从枕外侧皮层向腹侧延伸，并一直延伸到枕颞梭状回和双侧颞下皮层。所涉及的区域也向背侧延伸，进入双侧枕中回，并进一步延伸至右侧顶叶皮层的角回。值得注意的是，在神经网络的后部区域中，与杏仁核具有最高连接性的区域是右侧梭状回面孔区(FFA)。与整个杏仁核连接的外侧前额叶区域包括额下回的岛盖部和三角部(IFC，在额下回三角部存在峰值连接)。

图4.通过gPPI分析揭示的情绪面孔识别(vs.形状)期间的整个杏仁核连接。

接下来，本研究试图测试杏仁核与这些网络之间的连接是否受到这些情绪的差异调节。为此，本研究在网络内的选定位置生成了半径为10mm的球形ROIs，并选择了右侧梭状回面孔区(FFA)和额下皮层(IFC)以及左侧小脑的峰值体素。对于左侧枕颞区簇中ROI的位置，本研究选择了一个与右侧FFA ROI对侧的位置(MNI：-48 -56 -16)来表示。可以观察到，与其他情绪相比，恐惧面孔引发的杏仁核连接性更强(p-FDR＜.05；见图4b)。未观察到性别或偏侧化效应。因此，尽管整个杏仁核似乎显示出与大脑后部(枕颞区域)和前部(额下皮层)区域类似的连接特征，但与愤怒和快乐的面孔相比，这些区域之间的连接性在恐惧面孔条件下最强。

接下来，本研究考察了杏仁核与右侧FFA和IFC在三种情绪下的连接是否不同。在恐惧情绪下，所有亚区都显示出与右侧FFA和IFC的显著连接(除了杏仁核纹状体亚区，该区域与右侧IFC的连接不显著)(p-FDR＜.05；见图5)。在愤怒情绪下，所有杏仁核亚区仅与右侧FFA连接。在快乐情绪下，除了杏仁核纹状体亚区外，所有亚区均显示出与右侧FFA和IFC的显著功能连接。

图5.通过gPPI分析揭示的情绪面孔识别(vs.形状)过程中的杏仁核亚区连接。

对每个亚区连接水平的研究显示，与其他亚区相比，基底外侧杏仁核的连通性更强。在恐惧条件下，基底外侧杏仁核与右侧FFA的连接明显高于所有其他亚区(p-FDR＜.05；见图5)。此外，在恐惧条件下，基底外侧亚区与右侧IFC的连接相对于其他亚区显著增加，但经过多重比较校正后，只有与杏仁核纹状体和表面亚区之间的差异仍然显著(p-FDR＜.05)。在愤怒条件下，相对于其他区域，基底外侧与右侧FFA的连接(而非右侧IFC)增加(p-FDR＜.05)。在快乐条件下，基底外侧与右侧FFA的连接(而非右侧IFC)仅相对于杏仁核纹状体区域增加(p-FDR＜.05)。总的来说，这些结果表明，在情绪面孔加工过程中，基底外侧杏仁核与前后脑区的功能性连接最为密切，并且该网络对恐惧面孔特别敏感。

结论

本研究提供了对人类杏仁核情绪加工的详细研究，并且发现了健康人群杏仁核亚区功能上的异质性，这凸显了未来探索杏仁核亚区功能及其连接在一系列神经和精神疾病中的价值。在许多已知与杏仁核功能障碍相关的临床组中，这种方法可以帮助细化抗焦虑治疗的靶点。例如，在接受抗抑郁治疗的社交焦虑症患者中，基底外侧和基底内侧杏仁核的激活程度被证明会降低。重要的是，本研究结果为杏仁核在情绪加工中的作用开辟了一个新的且令人兴奋的维度，涵盖了从已验证的杏仁核连接网络模型到遗传变异(例如，血清素转运体和加压素受体)和人格特质对杏仁核功能的影响。这些未来的研究方向将有助于更好地理解如社交焦虑、自闭症和抑郁症等常见的心理健康障碍。

参考文献：Labuschagne, I., Dominguez, J. F., Grace, S., Mizzi, S., Henry, J. D., Peters, C., Rabinak, C. A., Sinclair, E., Lorenzetti, V., Terrett, G., Rendell, P. G., Pedersen, M., Hocking, D. R., & Heinrichs, M. (2024). Specialization of amygdala subregions in emotion processing. Human Brain Mapping, 45(5), e26673. https://doi.org/10.1002/hbm.26673

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