摘要

背景：EEG是一种非侵入性、成本效益高且稳健的工具，能够以高时间分辨率直接测量体内神经元的整体活动。结合先进的机器学习(ML)技术，EEG记录可以提供有关精神疾病的计算机模拟生物标志物。

假设：病理性和生理性衰老过程会影响精神分裂症(SCZ)和重度抑郁症(MDD)的电生理特征。

研究设计：本研究从一个单中心队列(N=735，51.6%为男性)中采集了19通道的静息态EEG记录，该队列包括健康对照组(HC，N=245)以及精神分裂症(SCZ，N=250)或重度抑郁症(MDD，N=240)的患者。使用重复嵌套交叉验证，训练支持向量机模型(1)对SCZ或MDD患者与HC组进行分类，以及(2)预测HC个体的年龄。将年龄模型应用于患者组，以计算电生理年龄差距估计(EphysAGE)，作为预测年龄与实际年龄之间的差异。随后，本研究进一步探索了EphysAGE、诊断结果和药物使用之间的关系。

研究结果：分类模型能够稳健地区分SCZ与HC组(平衡准确率，BAC=72.7%，P＜.001)、MDD与HC组(BAC=67.0%，P＜.001)，以及SCZ与MDD患者(BAC=63.2%，P＜.001)。值得注意的是，中央α(8-11Hz)功率降低是SCZ和MDD最一致的预测特征。在HC和MDD中，较高的EphysAGE与被误分类为SCZ的可能性增加相关(ρHC=0.23，P＜.001；ρMDD=0.17，P=.01)。

结论：机器学习(ML)模型可以提取MDD和SCZ的电生理特征，具有潜在的临床应用价值。然而，衰老过程可能会影响诊断区分性，因此需要尽早应用这些模型以提高早期识别的准确性。

引言

自1929年Hans Berger试图理解“精神能量”以来，EEG一直被用于测量大规模的神经活动。多年来，严重精神疾病(SMIs)的脑电模式既不同又常见。在基于EEG的静息态频段定量分析中，发现精神分裂症(SCZ)和重度抑郁症(MDD)都存在增加的δ(1-4 Hz)和θ(4-8Hz)活动，这被认为是EEG活动普遍减慢的指标，并与功能失调的认知加工有关。此外，δ波是睡眠和麻醉状态下的主要慢节律，而θ波与工作记忆、感觉刺激感知和注意控制有关。SCZ患者的α波(8-12Hz)和γ波(30-100Hz)存在异常，这些异常与额叶功能低下以及神经网络同步受损有关，从而影响感知和高级认知功能。然而，与健康对照组(HC)相比，MDD患者的α和β(12-30Hz)活动均未显示出显著的功率变化。但在MDD患者中出现了不同的模式，其特征是左半球额区的α活动比右半球更强，这种现象被称为α不对称性。这种α不对称性被认为源于MDD的情绪处理紊乱。在连接性方面，研究结果各异，一些研究报告SMI的EEG连接性增加，而其他研究则发现连接性减少。

机器学习(ML)的最新进展和计算能力的提升重新引发了人们对EEG技术的兴趣，它被视为是研究精神疾病(SMI)神经生物学模式的一种强大且高效的工具，并有可能提供直接的神经生物标志物。机器学习能够识别精神疾病的复杂模式，并已成功应用于基于电生理数据的SMI检测。基于EEG的模型在识别SCZ患者时的准确率超过71%，而识别MDD患者时的准确率高达89%。在区分SCZ和MDD方面，机器学习模型的准确率达到了约60%。然而，这些高准确率很可能是由于模型在小样本上过拟合的结果。因此，需要严格的交叉验证方案、验证分析和全面的泛化性评估，以检验这些模型在实际应用中的稳健性。此外，探索驱动这些诊断模式的潜在神经机制可以为SMIs的病理生理学提供有价值的见解，并有助于开发更具针对性的干预和治疗方法。

脑龄差距估计(BrainAGE)是一种很有前景的脑发育异常测量方法。BrainAGE利用监督式机器学习来构建规范性的衰老模型，这些模型首先在健康个体(HC)中进行训练，以预测他们的年龄，然后再将这些模型应用于患者群体，最终得出一个神经生物学上预测的年龄。BrainAGE是预测年龄与实际年龄之间的年龄差，即量化大脑结构老化加速或减速的个体化指标。目前，已经在SMIs中发现了BrainAGE增加的证据。首发精神病患者的BrainAGE偏差较小，介于+1.17到+3.39年之间，而SCZ患者的BrainAGE则显著增加，范围从+2.56到+9.00年。在抑郁症中，BrainAGE的影响不太明显，有些研究的结果不显著，而其他研究则显示BrainAGE的分数可高达+4年。然而，目前尚不清楚是否会发生类似的电生理衰老过程。迄今为止，有一些研究探索了EEG在预测年龄相关疾病过程中的潜力，并产生了初步模型，解释了健康个体中33%至69%的年龄差异。这些变化包括老年个体中δ和θ功率的变异性、α功率的减少以及β功率的增加。

因此，本研究采用监督式机器学习(ML)来探索SMI的电生理模式，包括：(1)基于静息态EEG记录构建和验证用于区分HC组、SCZ和MDD患者的(鉴别)诊断分类器；(2)构建了一种新的SMI脑龄估计指标，即电生理年龄差距估计(EphysAGE)；(3)并研究了EphysAGE对(鉴别)诊断可区分性的影响。健康老化和SMI模式之间存在一些共同特征，例如α功率降低，以及在δ和θ方面存在明显的差异。因此，本研究假设通过高级数学建模，可以从EEG记录中提取与年龄相关的变化以及SCZ和MDD神经特征之间的复杂相互作用，而使用简单的单变量统计方法可能会掩盖这些特征。

方法和材料

参与者

这些数据于2012年至2018年期间在慕尼黑大学医院精神病学和心理治疗系收集。共有735名参与者被纳入研究，其中包括250名符合SCZ诊断标准的个体、240名符合MDD诊断标准的个体，以及245名健康对照(HC)个体。EEG记录在临床环境中进行，作为常规诊断测量或作为独立研究协议中电生理研究的一部分。所有参与者在参加研究之前均提供了书面同意。本研究获得了慕尼黑大学当地伦理委员会的批准(参考编号：22-0771)，研究遵循相关国家和机构制定的人体实验伦理原则，并遵循《赫尔辛基宣言》。

电生理数据采集

EEG记录。使用包含19个电极的电极帽进行10min的闭眼EEG记录，并额外增加了一个眼电图通道以记录眼动，电极位置遵循10-20系统。使用Neuroscan Synamps设备进行记录。记录时的采样频率为1000Hz，随后在进一步分析之前降采样至250Hz。电极阻抗始终＜5kΩ。参考电极为Cz点。

数据预处理。使用BrainVision Analyzer软件(版本2.2.2，Brain Products GmbH)对记录数据进行1-70Hz的带通滤波和50Hz的陷波滤波，并将所有传感器电极的数据进行平均重参考。计算每次记录的绝对值。经过训练的精神科医生和心理学家对技术性和肌肉伪迹以及眼动伪迹进行目视检查，并从数据中剔除这些伪迹。从每个记录中选择至少60s的无伪迹数据段进行分析。

特征提取。使用Brainstorm(可在http://neuroimage.usc.edu/brainstorm上免费获取)进行数据分析。通过计算功率谱密度来生成频域特征。为了更好地捕捉振荡活动中的非平稳性，使用Welch变换在1-70Hz的频率范围内进行分析，步长为1Hz，窗口为一秒，重叠50%，并对每个通道使用快速傅里叶变换的默认设置。该过程为每个参与者生成了1330个功率谱密度特征。此外，本研究计算了所有可用EEG通道之间的N×N Pearson相关系数，在剔除了自相关和重复测量后，每个参与者获得了171个连接特征。最终，共有1501个特征用于后续的机器学习模型训练。

ML分析

本研究使用开源机器学习平台NeuroMiner(版本1.1；http://proniapredictors.eu/neurominer/index.html)，并结合两种EEG模式(功率谱密度、连通性)，训练了具有线性核的支持向量机(SVM)模型。为了提高模型的泛化能力并防止过拟合，本研究采用了10折交叉验证和10次置换的池化嵌套交叉验证策略，该策略在CV1和CV2层面上进行。这一策略通过在CV1层面执行超参数优化，而在CV2层面验证模型的性能，从而将模型训练与模型测试过程隔离开来。首先，本研究构建了两个SVM分类模型，用于区分SCZ患者与HC个体(SCZ分类模型)以及MDD患者与HC个体(MDD分类模型)。其次，本研究构建了一个SCZ与MDD的SVM鉴别诊断模型。第三，将本研究的诊断和鉴别诊断性能与在两种不同的重复嵌套交叉验证方案(One-vs-all和One-vs-one)中训练的多组模型进行了比较。在三种分类模型的预处理流程中，使用偏相关分析计算HC组CV1训练数据中年龄与功率谱密度或连接特征之间线性关联的β系数。这些系数随后被用于校正CV1训练、CV1测试和CV2验证中患者和HC样本的相应数据。使用支持向量回归(SVR)训练和交叉验证EphysAGE模型，即HC人群中的年龄预测模型(常模)。在训练模型时，使用解释方差(R2)作为优化准则。随后，根据EphysAGE模型的预测年龄与实际年龄之间的差值计算EphysAGE。最后，将EphysAGE模型应用于SCZ和MDD人群，以估计其电生理年龄。

药物效应。计算抗精神病药物的氯丙嗪(CPZ)等效剂量和抗抑郁药物的氟西汀(FLUOX)等效剂量，以决定是否根据药物效应校正EEG特征。通过Pearson线性相关系数研究了药物剂量与从回归模型中提取的EphysAGE评分之间的关联。此外，本研究进行了两项补充SVM分类分析，分别对服药和未服药的SCZ和MDD患者进行分类。

分类模型。将平衡准确率(BAC)定义为灵敏度和特异性的均值，并将其作为三种支持向量机(SVM)分类模型的优化准则。本研究计算了三种分类器产生的等级转换决策分数，作为给定个体在线性核空间中的位置与最优分离超平面之间的变换距离。对决策分数进行等级转换是为了增强可解释性，并促进分类器之间的比较。具体而言，80%的百分位等级转换分数表示该受试者的分数超过79.9%研究人群的分数，将该受试者置于分布的前20%。本研究还评估了在五个年龄区间(16-25、26-35、36-45、46-55和56-65)上的残差效应对分类器性能的影响。使用卡方检验评估了每个年龄区间中预测标签与模型组成员之间的关联显著性。此外，为了评估模型的特异性，采用跨诊断模型应用方法，将训练好的SCZ模型应用于MDD患者数据，反之亦然。交叉模型的性能计算为来自另一患者组的个体被标记为病例的百分比。最后，使用Kruskal-Wallis H检验和Dunn-Sidak事后比较检验(HC作为参照组)评估组间的等级转换决策分数差异。α=0.05表示具有统计显著性差异。

EphysAGE模型。使用解释方差(R2)作为SVM回归模型的优化准则，首先预测HC组的年龄，然后将该标准模型应用于患者组数据。回归模型通常在标签分布的极端值处表现出更大的预测误差。这种现象可以通过以下方法加以校正：(1)使用参考数据集计算标签与预测误差之间的斜率，(2)将校正参数应用于目标样本的预测。这种事后尾偏校正是BrainAGE分析中的常用方法。在HC样本中计算校正参数，然后用于校正SCZ和MDD患者的年龄预测。由于EphysAGE分数不符合正态分布，因此使用非参数Kruskal-Wallis H检验评估EphysAGE的组间差异，并利用Dunn-Sidak事后多重比较检验进行组间比较。最后，本研究探索了EphysAge在鉴别诊断分类模型中的附加价值。

模型显著性和可视化。通过将SVM模型的性能(BAC)与在同一数据集上使用随机排列标签训练的1000个模型的零分布进行比较来评估SVM模型的显著性。在每次置换中，模型在交叉验证框架内使用与观测标签分析相对应的标签子集重新进行训练。在每次置换过程中，结合不同随机模型的预测结果，为每个CV2对象创建一个置换集合预测。然后，为预测模型建立一个训练外分类性能的零分布。为了评估观察到的训练外BAC的显著性，本研究计算了置换后的训练外BAC等于或超过观察BAC的例数。模型显著性以P＜.05为阈值。

通过将模型权重反向投影到原始数据空间来实现可视化。分别使用交叉验证率(CVR)和基于符号的一致性来评估支持向量机(SVM)模型特征权重的模式元素稳定性和显著性。CVR≥|2|且错误发现率校正后P值＜0.05的特征被定义为可靠且显著的预测因子。具体而言，对于那些基于符号一致性映射被认为是显著的特征，计算其每个频率区间(δ(1-3Hz)、θ(4-7Hz)、α(8-11Hz)、β(12-29Hz)、低γ(30-49Hz)和高γ(50-70Hz))的CVR中位数。此外，还使用Pearson相关分析了实际年龄与功率谱密度之间的关系。采用无向图形理论方法进一步分析基于相关脑电信号特征的CVR值。随后，通过特征向量中心性来评估这些特征对模型预测模式的贡献，特征向量中心性是衡量网络节点(例如通道)影响力的一个指标。

结果

样本特征

与MDD患者(44.3[14.4]，P=1.12×10−8，145人(39.4%男性))和HC组(47.0[4.5]，P=9.67×10−16，121人(51.14%男性))相比，SCZ患者(平均值[标准差]，36.5[11.4])的年龄显著较年轻，且男性比例更高(93人，62.8%男性)。240例MDD患者中有146例(60.8%)未接受药物治疗，250例SCZ患者中有90例(36.0%)未接受药物治疗。

药物效应

药物治疗患者的EphysAGE评分与SCZ组的CPZ剂量和MDD组的FLUOX剂量没有相关性(ρCPZ=−0.05，P=.60；ρFLUOX=−0.06，P=.57)。此外，区分SCZ或MDD组中药物治疗与未治疗患者的两个模型的预测性能接近于随机水平(SCZ：BAC=55%；MDD：BAC=52%)。因此，本研究在鉴别诊断或年龄预测分析中没有对药物效应进行校正。

分类模型

SCZ分类模型正确识别了250例SCZ患者中的179例(灵敏度，SEN=71.6%)和245名HC中的181名(特异性，SPEC=73.9%)，交叉验证BAC为72.7%，阳性预测值(PPV)为73.7%，阴性预测值(NPV)为71.8%(P1000＜.001)。在SCZ模型中，全局α振荡功率的降低可以预测SCZ(图1)。无向图网络的中心性值在C4和F7电极上最大，然后是Fp1电极。

图1.分类模型中CVR总体均值的地形图-SCZ模型。

MDD分类模型正确识别了240例MDD患者中的163例(SEN=67.9%)和245名HC中的162名(SPEC=66.1%)，交叉验证BAC为67%，PPV为66.3%，NPV为67.8%(P1000＜.001)。更高的全局δ功率可以预测MDD状态，而额叶θ功率有助于HC分类(图2)。根据无向图，MDD模型在中央和额叶区域显示出最高的中心性。

图2.分类模型中CVR总体均值的地形图-MDD模型。

SCZ和MDD模型在第二个年龄组(26-35岁)的分类性能最佳(SCZ：SEN=85.7%，χ2=31.2，P=2.35e−6；MDD：SEN=80.0%，χ2=23.8，P=1.06e−6)。两种分类模型在高龄组(56-65岁)中的表现最差(SCZ：SEN=42.9%，χ2=9.7，P=0.002；MDD：SEN=61.9%，χ2=13.7，P=2.13e−4；见表1)。

表1.基于EEG的分类模型的性能指标。

鉴别诊断模型(SCZ vs MDD)正确检测出250例SCZ患者中的179例(71.6%)和240例MDD患者中的130例(54.2%)，BAC为62.88%，PPV为61.94%，NPV为64.68%(P1000＜.001)。全局δ功率表明个体属于SCZ类别，而高γ振荡则预测个体为MDD状态。P3、C4和Fp1电极的中心性最高。

在标记为SCZ的模型案例中，55.0%的MDD患者被错误标记为SCZ。具体而言，SCZ患者的等级转换决策分数最高，即被分类为SCZ的可能性最高(中位数[四分位距(IQR)]为70.5[IQR：38.2])，其次是MDD患者(56.5[IQR：40.8])和HC个体(30.8[IQR：38.0]；χ2=151.6，df=2，P=1.2e-33)。标记为MDD的模型案例中，有82.10%的SCZ个体被错误标记为MDD(图3)。值得注意的是，SCZ患者的等级转换决策分数(78.7[IQR：29.2])高于MDD患者(65.6[IQR：42.0])和HC个体(34.9[IQR：43.5]；χ2=160.0，df=2，P=1.8e-35)，也就是说，SCZ被划分为MDD的可能性更高。

图3.跨诊断应用的模型特异性评估。

此外，SVM分类器未能有效区分药物治疗与未治疗患者(P＞.05)，这支持了本研究最初不对模型进行药物效应校正的做法。此外，FLUOX和CPZs在接受药物治疗的MDD患者(P=−.06，P=.57)或SCZ患者(P=−.05，P=.60)中与EphysAGE无显著相关性。

EphysAGE模型

EphysAGE模型在健康个体中预测年龄的解释方差为46%(MAE=8.7年，T=14.31，P1000＜.001)。中央区的δ频率越高以及枕区和颞区γ功率越低预示着个体的年龄越大。EphysAGE模型的中心性在T5、T4和P3电极区域达到了最高值。

Kruskal-Wallis H检验结果显示，HC、MDD和SCZ之间存在显著差异(χ2=6.46，P=0.04)。Dunn-Sidak事后多重比较检验显示，患者组与HC组之间的EphysAGE差异无统计显著性(SCZ vs HC，P=.80；MDD vs HC，P=.17)。然而，SCZ患者的EphysAGE显著高于MDD患者(SCZ vs MDD，P=.04)。

EphysAGE与分类性能之间的交互作用

HC个体和MDD患者的EphysAGE分数与其等级转换后的SCZ分数之间存在正相关关系。这表明，他们的EphysAGE得分越高，被分类为SCZ的可能性就越大(ρHC=0.23，P=3.42×10-4；ρMDD=0.17，P=.01)。对于SCZ个体则未发现这种相关性(ρSCZ=−0.08，P=.21，图4)。此外，EphysAGE与等级转换后的MDD决策分数之间没有显著相关性。在鉴别诊断模型中，观察到EphysAGE与等级转换决策分数之间存在显著相关性：在SCZ组中，SCZ相似度随着EphysAGE的增加而减小(ρSCZ=−0.15，P=.02)，而在MDD样本中，SCZ相似度随着EphysAGE的增加而增大(ρMDD=0.14，P=.03)。最后，包含EphysAGE作为附加特征的模型在性能上与原始二元分类器相似。EphysAGE只有在鉴别诊断分类器中时才具有预测性(CVR=−2.15)。

图4.EphysAGE与SMI相似度的相关性。

结论

本研究结果表明，将机器学习技术应用于常规EEG数据可以生成诊断模型。这些模型应在疾病早期阶段转化为临床实践，因为此时生理和病理老化过程的影响仍然有限，而脑电生理特征提供了更高的鉴别能力。及时且有针对性地应用这些基于EEG的模型，可以为严重精神障碍的神经活动提供非侵入性且具有成本效益的生物标志物。

参考文献：Elif Sarisik, David Popovic, Daniel Keeser, Adyasha Khuntia, Kolja Schiltz, Peter Falkai, Oliver Pogarell, Nikolaos Koutsouleris, EEG-based Signatures of Schizophrenia, Depression, and Aberrant Aging: A Supervised Machine Learning Investigation, Schizophrenia Bulletin, 2024; sbae150, https://doi.org/10.1093/schbul/sbae150

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