文章信息
发表期刊：nature communications
发表日期：2023年2月14日
影响因子：14.7
研究背景
胃癌是世界上主要的癌症类型之一。弥漫型胃癌(DGC)和肠型胃癌(IGC)是胃癌(GC)的主要组织学类型，DGC呈分散的细胞组织，黏附差，细胞分化差，而IGC呈管状或腺状细胞组织，黏附连接紧密，基质成分较少。DGC和IGC不同的病理生理和分子特征提示其不同的致癌机制。尽管已有大量基因组和转录组研究揭示了胃癌的分子特征，但DGC和IGC在分子病理学上的差异仍然不甚清楚，这限制了新生物标志物和药物靶点的发现。
技术路线
研究目的
本文的研究目的是通过多层次的蛋白质组分析，揭示DGC和IGC之间的分子多样性，并进一步推进胃癌的精准医疗。
主要研究内容
对196例患者的DGC和IGC进行了多层次蛋白质组分析
多层次蛋白质组学数据能够全面探索GC组织和NATs（正常邻近组织）之间蛋白质表达的改变。这些数据集可作为研究GC病理和精准医学的资源。研究发现，MAPK1、MAPK3和CDK1这三种激酶可以作为GC患者的潜在药物靶点。
图1 多层面蛋白质组图谱展示人类胃癌样本
ARID1A突变对DGC和IGC的影响不同
通过整合蛋白质组学数据，发现ARID1A突变与DGC和IGC预后的不同影响—IGC中ARID1A突变的患者预后较好，而DGC中ARID1A突变的患者预后较差。这些结果表明，ARID1A突变在DGC和IGC中具有相反的预后作用。
图2 DGC的蛋白质组学分析总结
胃癌蛋白质组学亚型及其与临床结果的关系
系统比较和共识聚类分析，识别了DGC和IGC的三个亚型。蛋白质组学亚型显示了DGC和IGC的蛋白质特征与预后的相关性，为临床患者分层和治疗策略提供指导。
图3 胃癌(GC)的蛋白质组亚型及其与临床结果的关联
TF活性谱及其临床相关性
基于TF活性的亚型分析，发现SWI/SNF和NFKB复合体在DGC和IGC的疾病进展中起调节作用；基于整合多水平蛋白质组学数据提出了DGC和IGC亚型中激酶-TF靶基因网络。
图4 基于转录因子(TF)活性的DGC和IGC亚型
胃癌肿瘤的免疫特性
基于免疫细胞浸润和免疫聚类，发现Th1/Th2比率是免疫治疗有效性的指标。
图5 胃癌中免疫浸润的特征
研究结论
本研究对196例DGC和IGC患者进行了多层次的蛋白质组学分析，包括蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和转录因子(TF)活性谱。揭示了DGC和IGC在分子层面的差异。结果表明，ARID1A突变在DGC和IGC中具有相反的预后作用。基于细胞周期、细胞外基质组织和免疫反应相关蛋白表达的不同模式，系统比较和共识聚类分析分别确定了DGC和IGC的三种亚型。基于TF活性的亚型表明，DGC和IGC的疾病进展受SWI/SNF和NFKB复合物的调节。此外，免疫细胞浸润和免疫聚集表明Th1/Th2比值是免疫治疗效果的一个指标，为免疫治疗的有效性提供了新的预测指标。多层次蛋白质组学分析使得对GC的理解更加全面，可以进一步推进精准医疗。
